فرآيند صنعتي تهيه ي ماده موثره دارويي ضد سرطان سيتارابين

اختراع كنوني مربوط به يك روش اصلاح و بهينه سازي شده، ساده و با قابليت صنعتي شدن براي تهيه تركيب 2-دٱكسي-2و2-دي فلوئوروسايتيدين يا جم سيتابين (Gemcitabine)با خلوص و بازده بالاتر از بازده هاي گزارش شده ميباشد. در ابتدا سيتوزين در حضور هگزا متيل دي سيلازان و سولفات آمونيوم در حلال تالوئن سيليل دار شده و در ادامه با افزايش تركيب 2- دٱكسي-2و2-دي فلوئورو-دي-اريترو-پنتافورانوز-3و5-دي بنزوات-1-آلفا-متان سولفونات، مخلوطي از آنومرهاي آلفا و بتاي تركيب 3و5-دي-او-بنزوئيل-آلفا/بتا-2- دٱكسي-2و2-دي فلوئوروسايتيدين هيدروكلرايد با نسبت α/ βحدود 5:1 حاصل مي شود كه در ادامه ي خالصسازي، آنومر بتاي خالص 3و5- دي-او-بنزوئيل-بتا-2- دٱكسي-2و2-دي فلوئوروسايتيدين با استفاده از يك باز آلي در حلال پروتيك مانند الكل ها حاصل مي شود. با هيدروليز اين تركيب در حضور آمونيوم هيدروكسيد در حلال پروتيك و تبديل آن به به نمك هيدروكلرايد، جم سيتابين هيدروكلرايد خالص حاصل مي شود

رزوواستاتين كلسيم يك عامل بازدارنده ي رقابتي (Competitive inhibitor) آنزيم HMG-CoA reductase مي باشد كه يك عامل سنتزي پايين آورنده چربي خون (LDL بالا، كلسترول بالا و تري گليسيريد بالا) بصورت مصرف خوراكي مي باشد كه در دوزهاي 5, 10, 20, 40mg در دسترس مي باشد و به خانواده اي از داروهاي كاهنده ي چربي خون بنام استاتين ها تعلق دارد. اسم شيميايي آن bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt مي باشد.

ثبت اختراع كنوني مربوط به تهيه گرانول هاي آماده پرس دارويي با استفاده از دستگاه مخلوط كن- خشك كن مخروطي (Double Cone Blender Dryer, D.C.B.D) مي باشد. در روش كنوني، ابتدا ماده موثره دارويي به همراه مواد جانبي مورد نياز (excipients) به داخل دابل كن بلندر دراير اضافه شده و اجازه داده مي شود تا با چرخش براي مدت زمان لازم، تمامي مواد باهم بخوبي مخلوط گردند. در ادامه با استفاده از محلول گرانولاسيون كه شامل يك ماده چسبانده (binder) مي باشد كه در حلال مناسب حل شده و بروي مواد پاشيده مي شود. البته در هنگام اسپري كردن بايندر بر روي مواد، با استفاده از هواي داغ فيلتر شده تبخير حلال مورد استفاده انجام ميشود لازم بذكر مي باشد كه هواي داغ ورودي با استفاده از خلا به داخل هدايت مي شود. بعد از اتمام عمليات گرانولاسيون و خشك كردن، محتويات D.C.B.D از روي الك با مش و اندازه مشخص (بسته به مشخصات مورد نياز براي گرانول مربوطه) عبور داده ميشوند و سپس گرانول ها به داخل D.C.B.D برگردانده شده و سپس در صورت لزوم با مواد جانبي مورد نياز (excipients) مخلوط شده و جهت انجام تستهاي لازم براي گرانول ها به آزمايشگاه كنترل ارسال مي شود.

1. ارائه روش نوين براي پايين آوردن ناخالصي نيتروزو دي متيل آمين (N-Nitrosodimethylamine, NDMA) موجود در ماده موثره داروئي (م.م.د) والسارتان به كمتر از 0.3ppm (منطبق با دستورالعمل FDA) 2. ارائه روش نوين براي حذف ناخالصي نيتروزو دي متيل آمين (NDMA) موجود در ماده موثره داروئي (م.م.د) والسارتان 3. تهيه نمك آمونيوم والسارتان و سپس تبديل به كلسيم والسارتان جهت پايين آوردن ناخالصي نيتروزو دي متيل آمين 4. انجام مراحل بند 3 براي بار دوم جهت حذف ناخالصي دي متيل نيتروزآمين

يكي از عمده مشكلات داروي ضد سرطان پاكلي تاكسل ميزان حلاليت بسيار پايين آن در محيط هاي مايي است. تا به حال فرمولاسيون هاي زيادي براي حل اين مشكل ارايه شده است، اما در اكثر موارد تركيبات استفاده شده براي فرمولاسيون از خود دارو سمي تر بوده و موجب افزايش اثرات جانبي و كاهش كارآيي دارو مي شود. طراحي و ساخت نانو سامانه دارويي پاكلي تاكسل بر پايه ميسل هاي پليمري پلي يورتان پايه آبي با توجه به خصوصيات فيزيكي وشيميايي دارو براي حل مشكلات مذكور يك روش مناسب تشخيص داده شد. ميزان لودينگ بالاي دارو ( 80% داروي پاكلي تاكسل(، اندازه ي ذره اي (3/ ۵٠ نانومتر) بالاتر از 40نانومتو)براي جلوگيري از دفع سريع از كليه) و پايينتر از ٨٠ نانومتر(براي ورود آسان به سلول هاي سرطاني)، يكنواختي توزيع اندازه ذره اي )اختلاف اندازه ذرات كمتر از يك نانومتر(، پتانسيل زتا مناسب براي ممانعت از همتوده اي شدن ذرات و همينطور تحريك سيستم ايمني بدن، رهش بسيار كمتر در شرايط خون و بسيار بالا در شرايط داخل سلول سرطاني، پايداري بالاي نانوسامانه دارويي تحت شرايط in vitro از جمله خصوصيات بارز اين نانو سامانه دارويي محسوب مي شوند.