""

فرآيند صنعتي تهيه ي ماده موثره دارويي ضد سرطان سيتارابين

اختراع كنوني مربوط به يك روش اصلاح و بهينه سازي شده، ساده و با قابليت صنعتي شدن براي تهيه تركيب 2-دٱكسي-2و2-دي فلوئوروسايتيدين يا جم سيتابين (Gemcitabine)با خلوص و بازده بالاتر از بازده هاي گزارش شده ميباشد. در ابتدا سيتوزين در حضور هگزا متيل دي سيلازان و سولفات آمونيوم در حلال تالوئن سيليل دار شده و در ادامه با افزايش تركيب 2- دٱكسي-2و2-دي فلوئورو-دي-اريترو-پنتافورانوز-3و5-دي بنزوات-1-آلفا-متان سولفونات، مخلوطي از آنومرهاي آلفا و بتاي تركيب 3و5-دي-او-بنزوئيل-آلفا/بتا-2- دٱكسي-2و2-دي فلوئوروسايتيدين هيدروكلرايد با نسبت α/ βحدود 5:1 حاصل مي شود كه در ادامه ي خالصسازي، آنومر بتاي خالص 3و5- دي-او-بنزوئيل-بتا-2- دٱكسي-2و2-دي فلوئوروسايتيدين با استفاده از يك باز آلي در حلال پروتيك مانند الكل ها حاصل مي شود. با هيدروليز اين تركيب در حضور آمونيوم هيدروكسيد در حلال پروتيك و تبديل آن به به نمك هيدروكلرايد، جم سيتابين هيدروكلرايد خالص حاصل مي شود

اختراع كنوني مربوط به يك روش اصلاح و بهينه سازي شده، ساده و با قابليت صنعتي شدن براي تهيه دوسه تكسل (Docetaxel) با خلوص و بازده بالا تر از بازده هاي گزارش شده ميباشد. در ابتدا 10-داستيل باكاتين در حضور كلرو استيل كلرايد در حلال دي كلرو متان محافظت شده و سپس با تركيب 4S,5R)-3-(N- BOC)-2-paramethoxyphenyl-4-phenyl-oxazolidine-5-carboxylic acid) در حلال تولوئن وارد واكنش مي گردد. محصول بدست آمده را در مرحله اول با مخلوطي از استيك اسيد، تري فلورو استيك اسيد وارد واكنش كرده تا گروه محافظ 4-متوكسي بنزآلدهيد حذف گردد. پس از خالص سازي، محصول ماقبل دوسه تكسل با مخلوطي از پبريدين و آمونياك گروه محافظ زدايي شده و با حذف گروه كلرو استيل و خالص سازي لازم محصول دارويي دوسه تكسل حاصل ميگردد كه با اضافه نمودن آب و مواد افزودني تبديل به ويال تزريقي ميگردد.

رزوواستاتين كلسيم يك عامل بازدارنده ي رقابتي (Competitive inhibitor) آنزيم HMG-CoA reductase مي باشد كه يك عامل سنتزي پايين آورنده چربي خون (LDL بالا، كلسترول بالا و تري گليسيريد بالا) بصورت مصرف خوراكي مي باشد كه در دوزهاي 5, 10, 20, 40mg در دسترس مي باشد و به خانواده اي از داروهاي كاهنده ي چربي خون بنام استاتين ها تعلق دارد. اسم شيميايي آن bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt مي باشد.

استفاده از روش هاي بسيار ساده و ارزان براي جداسازي مخلوط هاي راسميك (انانتيومر ها) از دغدغه بسياري از محققين در اين زمينه مي باشد. استفاده از PEG هاي اصلاح شده با تركيبات كايرال خاص همانند مندليك اسيد و ... و جداسازي مخلوط انانتيومر ها با استفاده از اين تركيبات در اين اختراع گزارش شده است. از طرفي اين اختراع نه تنها استفاده PEG براي جداسازي انانتيومر ها را گزارش مي دهد بلكه مي توان از اين تركيب براي جداسازي پروتئين ها، آنتي ژن ها و از اين دست موارد بهره گرفت. گروه تحقيقاتي ما در اين زمينه نيز فعاليت خود را با اساتيد برجسته بيوشيمي كشور آغاز نموده است. در فايل پيوست كه مربوط به ثبت اختراع مي باشد سنتز PEG هاي اصلاح شده با R-مندليك اسيد و L-والين براي جداسازي مخلوط راسميك L,D-فنيل آلانين متيل استر و نتيجه آن به همراه چرخش ويژه آورده شده است.

ثبت اختراع كنوني مربوط به تهيه گرانول هاي آماده پرس دارويي با استفاده از دستگاه مخلوط كن- خشك كن مخروطي (Double Cone Blender Dryer, D.C.B.D) مي باشد. در روش كنوني، ابتدا ماده موثره دارويي به همراه مواد جانبي مورد نياز (excipients) به داخل دابل كن بلندر دراير اضافه شده و اجازه داده مي شود تا با چرخش براي مدت زمان لازم، تمامي مواد باهم بخوبي مخلوط گردند. در ادامه با استفاده از محلول گرانولاسيون كه شامل يك ماده چسبانده (binder) مي باشد كه در حلال مناسب حل شده و بروي مواد پاشيده مي شود. البته در هنگام اسپري كردن بايندر بر روي مواد، با استفاده از هواي داغ فيلتر شده تبخير حلال مورد استفاده انجام ميشود لازم بذكر مي باشد كه هواي داغ ورودي با استفاده از خلا به داخل هدايت مي شود. بعد از اتمام عمليات گرانولاسيون و خشك كردن، محتويات D.C.B.D از روي الك با مش و اندازه مشخص (بسته به مشخصات مورد نياز براي گرانول مربوطه) عبور داده ميشوند و سپس گرانول ها به داخل D.C.B.D برگردانده شده و سپس در صورت لزوم با مواد جانبي مورد نياز (excipients) مخلوط شده و جهت انجام تستهاي لازم براي گرانول ها به آزمايشگاه كنترل ارسال مي شود.

1. ارائه روش نوين براي پايين آوردن ناخالصي نيتروزو دي متيل آمين (N-Nitrosodimethylamine, NDMA) موجود در ماده موثره داروئي (م.م.د) والسارتان به كمتر از 0.3ppm (منطبق با دستورالعمل FDA) 2. ارائه روش نوين براي حذف ناخالصي نيتروزو دي متيل آمين (NDMA) موجود در ماده موثره داروئي (م.م.د) والسارتان 3. تهيه نمك آمونيوم والسارتان و سپس تبديل به كلسيم والسارتان جهت پايين آوردن ناخالصي نيتروزو دي متيل آمين 4. انجام مراحل بند 3 براي بار دوم جهت حذف ناخالصي دي متيل نيتروزآمين