نانوذرات ليپيدي به دليل ويژگي هاي منحصر به فرد مانند كنترل آزادسازي دارو ، تغيير ميزان نفوذپذيري پوستي و افزايش در پايداري شيميايي داروهاي وارد شده به آن ها، به عنوان حامل دارو جهت دارورساني از طريق پوست، يكي از مهم ترين موضوعات مورد علاقه تحقيقاتي در صنعت داروسازي مطرح مي باشند. تستوسترون يك داروي يك داروي محلول در چربي است كه تهيه فراورده موضعي ژل از اين دارو تنها در حضور مقادير بسيار بالا از حلال هاي آلي امكان پذير است كه مي تواند عوارض پوستي را به دنبال داشته باشد. در اين اختراع فرمولاسيون پايدار نانوژل تستوسترون با استفاده از نانوذرات ليپيدي حامل تستوسترون با اندازه ذره اي كمتر از 100 نانومتر اندازگيري شده توسط دستگاه زتاسايزر (Zeta Sizer)و الكتروسكوپ الكتروني عبوري (TEM) گزارش مي شود. در فرمولاسيون نانوذرات مورد ادعاي اين اختراع از چربي ها و اسيدهاي چرب با نقطه ذوب نزديك به نقطه ذوب تستوسترون (60-85 درجه سانتي گراد) به منظور حمل بهتر دارو در چربي، استفاده گرديده است. از جمله مزيت هاي روش توليد فرمولاسيون نانوژل تستوسترون در اين اختراع استفاده از سورفكتانت هاي غير يوني آبدوست و چربي دوست براي ايجاد نانو امولسيون پايدار مي باشد. همچنين براي تنظيم pH نانوژل تستوسترون (محدوده 5/6-5/4) از كربوپول به همراه تري اتانول آمين استفاده گرديده است. از برتري هاي ديگر اين اختراع در مقايسه با كارهاي مشابه، عدم استفاده از حلال آلي و استفاده از حلال آب ديونيزه به عنوان حلال سبز بوده است. فرمولاسيون ادعا شده در اين اختراع جهت درمان بيماري هاي آندروژنيك در مدل حيواني و در بيماران آندروژنيك از طريق جذب پوستي مورد استفاده قرار گرفته كه نتايج آن نشان گر نفوذ مقدار مناسب نانوژل از پوست و رهايش تستوسترون با اثربخشي مناسب تر در مقايسه با داروي تستوسترون به تنهايي در محلول روغني بوده است.

سودوموناس آئروژينوزا يكي از شايع ترين ميكروارگانيسم هاي بيماري زا در عفونت هاي چشمي به ويژه در قرنيه و ملتحمه مي باشد. كراتوكونژكتيويت سودومونائي ناشي از تروما، خراشيدگي ،لنزهاي درماني ، لنزهاي زيبايي، تماس با آب آلوده، از عفونت هاي چشـمي خطرنـاك مي باشد كه اگر فورأ درمان مناسب براي آن انجام نشود، مي توانند منجر به ناتواني شديد در ديد و زخم قرنيـه و ملتحمه شوند. سودوموناس آئروژينوزا يك پاتوژن فرصت طلب بوده كه مقاومت فراواني نسبت به آنتي بيوتيكها كسب كرده است كه همين امر باعث مشاركت فراوان آن در عفونتهاي بيمارستاني مي شود. اصلي تـرين مكانيسم هاي مقـاومت آنتي بيوتيكي سودوموناس آئروژينوزا : نفوذپذيري پايين سل وال (مقاومت ذاتي) ، توليد بتالاكتامازها، آمينوگليكوزيدازها و سفالوسپورينازهاي خارج سلولي با منشا كروموزومي يا پلاسميدي ، تغيير در جايگاههاي پروتئيني اتصال به آنتي بيوتيك ها ، مكانيسم افلاكس فعال كه آنتي بيوتيك را به خارج پمپ ميكند، مي باشند. در كنار ظهور و گسترش مقاومت آنتي بيوتيكي در اين باكتري ، حضور فاكتورهاي بيماري زايي در اين باكتري در عفونت هاي چشمي از جمله حضور اگزوتوكسين S ،اگزوتوكسين U ،الاستاز، آلكـالين پروتئـاز استراتژي درماني را مورد تهديد قرار داده است . در سال هاي اخير باتوجه به افزايش سوش هاي MDR( multidrug resistance) و بازگشت عفونت ها نياز به جستجوي يك گزينه درماني جديد مي باشد. فاژها بعنوان گزينه درماني جديد پيشنهاد مي شوند. فاژها بعنوان يك بيو پارتيكل كاملا هوشمند هستند كه مي¬توانند باكتري هاي MDR (multidrug resistance) را از بين ببرند، كاملا اختصاصي عمل مي كنند و باعث از بين بردن فلور طبيعي بدن نمي شوند، سلول هاي يوكاريوتيك را تحت تاثير قرار نمي دهند، برخلاف آنتي بيوتيك ها نياز به تنظيم دوز ندارند و مقاومت به آنها گزارش نشده است. شكست در درمان عفونت هاي چشمي ناشي از تروما، خراشيدگي ،لنزهاي تماسي، تماس با آب آلوده نه تنها بعلت ظهور گونه هاي باكتريايي مقاوم به آنتي بيوتيك ها مي باشد بلكه چشم نيز ساختار پيچيده ايي داشته كه خود مانع اصلي در جذب داروهاي چشمي عمل مي نمايد . در حال حاضر داروهاي تجاري براي درمان عفونت هاي چشمي به اشكال قطره ، پماد و سوسپانسيون استفاده مي شوند.در استفاده از قطره به دليل اين كه دارو سريع از چشم خارج شده و ماده موثره حذف مي گردد و از طرفي براي رفع اين مشكل چنانچه از دوزهاي بالاي ماده موثره استفاده گردد همراه با عوارض جانبي متعدد و آسيب به بافت چشم خواهد بود. لذا در عفونت هاي چشمي جهت موفقيت در درمان به افزايش ماندگاري فرآورده در چشم، كاهش غلظت موثره دارو، جذب و نفوذ آن در قسمت هاي پشتي چشم نياز به فرمولاسيون جديد دارويي نيز مي باشد. سيستم دارو رساني بر مبناي انتقال از حالت محلول (سل ،Sol) به حالت ژل (In situ gelling eye drop)بعنوان سيستم دارويي پايدار پيشنهاد مي گردد. اين تغيير حالت فراورده چشمي محلول (سل ،Sol) به ژل بر اساس چندين پارامتر مانند: pH، دما، تغيير حلال و يون ها مي باشد. در اين مطالعه تغيير حالت فراورده چشمي محلول (سل ، Sol) به ژل بر اساس تغييرات pH مي باشد. (In situ gelling eye drop) سيستم دارو رساني جديد سبب رها سازي طولاني مدت دارو ، كاهش دوز موثره دارو، كاهش عوارض جانبي و آسيب هاي بافتي چشمي، و بهبودي فراهمي زيستي قطره چشمي مي شود. 1- مقصود اختراع (OBJECT OF THE INVENTION) 1-\tاستفاده از حضور باكتريوفاژها در زمينه دارويي و پزشكي جهت درمان و حذف عفونت هاي چشمي ناشي از باكتري سودوموناس آئروژينوزا كه بطور همزمان مقاوم به چندين آنتي بيوتيك مي باشد. 2-\tاستفاده از باكتريوفاژهادر فرمولاسيون قطره چشمي ژل شونده جهت توليد محصولات دارويي كاملا هوشمند كه بطور اختصاصي عمل كرده و تنها به ميزبانش باكتري سودوموناس آئروژينوزا متصل مي شود. 3-\t استفاده از باكتريوفاژها در فرمولاسيون قطره چشمي ژل شونده جهت توليد محصولات دارويي كاملا اختصاصي كه بر خلاف آنتي بيوتيك ها بر فلور نرمال انساني و سلول هاي يوكاريوتيك تاثير ندارند. 4-\tاز آنجايي كه باكتريوفاژها در محل عفونت خود تكثير شونده هستند استفاده از آنها در فرمولاسيون قطره چشمي ژل شونده جهت توليد محصولات دارويي در مقياس بسيار زياد كه از نظر اقتصادي مقرن به صرفه مي باشند وبر خلاف آنتي بيوتيك ها نياز به تنظيم دوز ندارند. 5-\tاستفاده از باكتريوفاژها در فرمولاسيون قطره چشمي ژل شونده جهت توليد محصولات دارويي همراه با كاهش دوز موثره دارو . 6-\tاستفاده از باكتريوفاژها در فرمولاسيون قطره چشمي ژل شونده جهت توليد محصولات دارويي براي عفونت هاي ناشي از باكتري هاي (MDR). 7-\tاستفاده از تكنولوژي ساخت فرآورده هاي چشمي In situ gelling eye drop بعنوان سيستم دارويي پايدار. 8-\tاستفاده از تكنولوژي جديد In situ gelling eye drop جهت رها سازي طولاني مدت دارو، افزايش ماندگاري فرآورده در چشم و در نتيجه كاهش غلظت ماده موثره. 9-\tاستفاده از تكنولوژي جديد In situ gelling eye drop جهت كاهش عوارض جانبي و آسيب هاي بافتي چشمي و بهبودي فراهمي زيستي قطره چشمي مي شود. 2- برجستگيهاي تكنيكي اختراع (FEATURES OF THE INVENTION) 1-\tباكتريوفاژها قادر هستند عفونت هاي چشمي ناشي از باكتري سودوموناس آئروژينوزا كه بطور همزمان مقاوم به چندين آنتي بيوتيك مي باشند را حذف و از بين ببرند. 2-\tباكتريوفاژها بعنوان ماده موثره در قطره چشمي ژل شونده قادر هستند در شرايط In vivo بعنوان محصولات دارويي كاملا هوشمند كه بطور اختصاصي عمل كرده و تنها به ميزبانشان باكتري سودوموناس آئروژينوزا متصل بشوند. 3-\tباكتريوفاژها بعنوان ماده موثره در قطره چشمي ژل شونده كاملا اختصاصي عمل مي كنند و بر خلاف آنتي بيوتيك ها بر فلور نرمال انساني و سلول هاي يوكاريوتيك تاثير ندارند. 4-\tاز آنجايي كه باكتريوفاژها در محل عفونت خود تكثير شونده هستند استفاده از آنها در فرمولاسيون قطره چشمي ژل شونده سبب توليد خودشان در مقياس بسيار زياد شده كه از نظر اقتصادي مقرن به صرفه مي باشند وبر خلاف آنتي بيوتيك ها نياز به تنظيم دوز ندارند. 5-\tباكتريوفاژها در فرمولاسيون قطره چشمي ژل شونده سبب حذف عفونت هاي ناشي از باكتري هاي (MDR) در شرايط In vivo مي شوند. 6-\tداروهاي تجاري حاضر جهت درمان عفونت هاي چشمي بصورت قطره يا سوسپانسيون مي باشند كه بهمراه عوارض جانبي كه بر بافت چشم دارند بعلت حذف سريع از چشم كارايي مناسب جهت درمان را نخواهند داشت. در اين روش از جديدترين تكنولوژي ساخت فرآورده هاي چشمي In situ gelling eye drop بعنوان سيستم دارويي پايدار استفاده گرديده است. 7-\tتكنولوژي جديد In situ gelling eye drop بر خلاف قطره هاي موجود رها سازي طولاني مدت دارو، افزايش ماندگاري فرآورده در چشم و كاهش دوز موثره دارو مي گردد. 8-\tتكنولوژي جديد In situ gelling eye drop بر خلاف گزينه اي درماني موجود براي عفونت هاي چشمي سبب كاهش عوارض جانبي و آسيب هاي بافتي چشمي، و بهبودي فراهمي زيستي قطره چشمي مي گردد. 9-\tاستفاده از قطره ژل شونده حاوي باكتريوفاژ جهت حذف عفونت و التهاب در كراتوكونژكتيويت سودومونائي استفاده مي شود. 10-\tاستفاده از قطره ژل شونده حاوي باكتريوفاژ جهت انجام فرآيند ترميم در بيماران مبتلا به كراتوكونژكتيويت سودومونائي استفاده مي شود. 3- زمينه فني اظهارنامه اختراع (FIELD OF APPLICATION) دارويي – پزشكي

سالانه130 ميليون نوزاد در جهان متولد مي¬شوند كه از اين ميان، حدود 4 ميليون نفر در دوران neonatal جان خود را از دست مي دهند. سه¬چهارم اين مرگ¬ها در هفته اول تولد و بيش از يك¬چهارم، در 24 ساعت ابتدايي تولد اتفاق مي¬افتد. نمونه¬گيري خوني از جمله روش¬هاي پايش سلامت در اين برهه¬ي زماني است. از آنجايي كه دارو درماني جهت كاهش درد در نوزادان غالبا هنگامي اجرا مي شود كه نوزاد متحمل دردهاي شديد از جمله دردهاي پس از جراحي مي باشند و در مواردي مانند دردهاي حين نمونه گيري خوني استفاده از مسكن ها مجاز نيست، استفاده از سوكوروز 24% بصورت قطره خوراكي مي تواند به عنوان يك راه¬كار درماني مناسبي اتخاذ شودكه سه شرط شروع اثر سريع، كارايي وحداقل عارضه جانبي را به¬همراه دارد.

علي رغم پيشرفت در زمينه كنترل و درمان زخم هاي سوختگي و وجود مراقبت هاي ويژه براي اين بيماران، عامل اصلي مرگ و مير در بيماران دچار سوختگي عفونت است. كنترل عفونت زخم يكي از مشكلات اساسي هر بخش سوختگي است و هر سال تعداد زيادي از بيماران دچار سوختگي در اثر اين ضايعه جان خود را از دست داده و يا ناتواني پيدا مي كنند. از دهه 80 ميكروارگانيزم هايي به خصوص استافيلوكوك اورئوس، به عنوان عامل اصلي عفونت هاي بيمارستاني پديدار شدند. افزايش مقاومت اين باكتري ها بطور همزمان به آنتي بيوتيك هاي بتالاكتام، آمينوگليكوزيدها و ماكروليدها استراتژي درمان و كنترل عفونت را در ميان بيماران دچار سوختگي مورد تهديد قرار داده است. باتوجه به افزايش سوش هاي (MDR(Multidrug Resistance ، بازگشت عفونت ها در بخش هاي سوختگي ، مرگ و مير در بخش هاي سوختگي بعلت عفونت به محصولي احتياج هست كه اولا اثر ضد ميكروبي بر باكتري هاي پاتوژن مخصوصا بر استاف اورئوس مقاوم به متيسيلين (MRSA) را دارا باشد ، اين فعاليت ضدميكروبي در كوتاهترين زمان و با حداقل دوز موثره باشد و در كنار اين خصوصيات، آن محصول از يك منبع طبيعي كه بدون عوارض براي بيماران دچار سوختگي باشد ، تهيه گردد. استفاده از فاژهاي ليتيك و محصولات آنها اندوليزين ها كه مي توانند باكتري هاي MDR (Multidrug Resistance) را از بين ببرند پيشنهاد مي گردد . از ويژگي هاي منحصر به فرد اينها مي توان به اختصاصيتشان كه باعث از بين بردن فلور طبيعي بدن نمي شوند، سلول هاي انساني را تحت تاثير قرار نمي دهند و برخلاف آنتي بيوتيك ها نياز به تنظيم دوز ندارند و مقاومت به آنها گزارش نشده است ، اشاره كرد. بدين منظور اهدف از انجام اين طرح ساخت ژل حاوي اندوليزين CHAPk نمايش داده شده در سطح باكتريوفاژ عليه عفونت زخم دچارسوختگي ن با استفاده از تكنيك نمايش فاژي (Phage Display) جهت استفاده بهينه از حضور فاژها در زمينه نانوپزشكي و درمان عفونت هاي باكتريايي مي باشد . از نانو زيست ذرات فاژي بعنوان كانديدي هوشمند با عملكرد كاملا اختصاصي و بدون عوارض جانبي در مقياس بسيار زياد و مقرون به صرفه از لحاظ اقتصادي و كاهش دوز موثره بهره برده مي شود. تاكنون مطالعه اي در زمينه كاربرد ژل هاي فاژ ليتيك و ژل حاوي اندوليزينCHAPk نمايش داده شده در سطح فاژ جهت درمان عفونت هاي باكتريايي انجام نشده است.

با وجود پيشرفت هاي عمده بهداشتي هنوز هم عفونت هاي گوارشي از نگراني هاي بزرگ مجامع بهداشتي محسوب مي شوند. راه درمان عفونت هاي گوارشي استفاده از آنتي بيوتيك ها مي باشد. اما با مصرف غير منطقي آنتي بيوتيك ها سبب مقاومت باكتري هاي به آنتي بيوتيك ها شده است . با ظهور و گسترش مقاومت آنتي بيوتيكي ، افزايش هزينه هـاي درمان نياز به گزينه درماني جايگزين مي باشد. باكتريوفاژها بعنوان گزينه درماني جايگزين پيشنهاد مي شوند. فاژها بطور كاملا اختصاصي باكتري ها را از بين مي برند . برخلاف آنتي بيوتيك ها بر فلور نرمال انسان اثر ندارند . در محل عفونت تكثير مي يابند و توليد آنها سريع و مقرون به صرفه از لحاظ اقتصادي مي باشد. جهت استفاده بهينه از حضور فاژها در درمان عفونت هاي باكتريايي ساخت كوكتل فاژي پيشنهاد مي شود. كوكتل فاژي نه تنها برطيف وسيعي از باكتري ها موثر هستند بلكه احتمال ايجاد مقاومت به فاژ را كاهش مي دهد . با توجه به اينكه فناوري ساخت كوكتل فاژي در اكثر نقاط جهان و ايران انجام نشده است. لذا هدف از انجام اين مطالعه ساخت كوكتل فاژي عليه باكتري هاي مسبب اسهال مي باشد.

ين اختراع مرتبط است به فرمولاسيون نانو ژل اسپيرونولاكتون حاوي نانوذرات ليپيدي با اندازه ذره اي در محدوده 80 تا 950 نانو متر گرفته شده با دستگاه زتاسايزر متشكل از چربي هاي غير اشباع جامد و مايع كه حامل دارو بوده و سورفكتانت هاي غير يوني كه در سطح نانوذرات قرار گرفته و آنها را درون آب ديونيزه مورد استفاده در فرمولاسيون بشكل سوسپانسيون نگه مي دارد. از عامل ژل كنندگي كارباپول به عنوان ژل كننده مناسب براي فرمولاسيون هاي حاوي چربي در تهيه ژل استفاده شده است.

فرايند فاش شده در اين اختراع، فرايند ساخت بسترهاي پليمري آنتي باكتريال با استفاده از روش سونوشيميايي است كه خاصيت آنتي باكتريالي را به بسترهاي فوق القا مي كند. اين فرايند مشكلات فني سيستم هاي پيشين شامل تهيه ي جداگانه ي نانوذرات، مصرف بالاي مواد شيميايي، مصرف انرژي بالا، هزينه بالاي نگهداري اين بسترها و مشكلات سلامتي در استفاده ي درازمدت از آنها و غيره را برطرف مي سازد و با القاي خاصيت آنتي باكتريالي به اين بسترها، كاربرد هاي بالقوه ي اين بسترها را ارتقا مي بخشد. در اين فرايند از يك دستگاه سونيكاتور پروبي يا حمامي با توان و قدرت مناسب به همراه محلول حاوي تركيبات كاهنده، تنظيم گر pH، پيش ماده ي نانوذرات، پايداركننده و در صورت لزوم تركيبات همراه ديگر استفاده مي شود. با استفاده از روش فاش شده در اين اختراع، پوشش دهي يكنواخت و همگن بسترهاي پليمري مختلف در مقياس پايين و يالا به آساني امكان پذير مي¬باشد. بسترهاي پليمري پوشش داده شده توسط اين روش قابليت وسيعي را در ساخت بسته¬بندي مواد غذايي، آرايشي و بهداشتي و غيره را دارا مي باشد.

استوماتيت آفتي راجعه (Recurrent Aphthous Stomatitis, RAS) يكي از شايع ترين ضايعات مخاطي دهان به شمار مي رود. با وجود استفاده از داروهاي مختلف جهت كنترل و درمان آفت مينور، متاسفانه تاكنون هيچ راه حل قطعي براي درمان اين عارضه ارائه نشده است. با توجه به كاربرد مردمي آب ميوه شاه توت در درمان بيماري هاي التهابي دهان از جمله آفت، هدف از اختراع حاضر، تهيه قرص مخاط چسب گياهي حاوي آب ميوه شاتوت بوده است كه به عنوان يك فراورده طبيعي، خوراكي و در دسترس مي باشد. در تهيه فرمولاسيون اين اختراع، 20 ميلي گرم آب ميوه شاتوت خشك شده،10 ميلي گرم آئروزيل،50 ميلي گرم كربوپل، 12/5 ميلي گرم مانيتول و 5 ميلي گرم منيزيم استئارات استفاده شده است كه استفاده از پليمر مخاط چسب كربوپل موجب افزايش قدرت مخاط چسبي فراورده مي شود و آن را از ساير فرآورده هاي مخاط چسب موجود در بازار متمايز مي نمايد. لازم به ذكر است، تهيه فرمولاسيون به صورت قرص مخاط چسب، به دليل تشكيل يك لايه بر سطح مخاط آسيب ديده، محافظت آن در برابر تنش ها، عدم شستشوي سريع از مخاط دهان و طولاني شدن زمان اثربخشي دارو، نسبت به ساير اشكال دارويي براي درمان آفت، ارجحيت دارد.